文獻解讀 | J Exp Med發現NK細胞抑製肝纖維化的作用及機製

肝炎病毒感染、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎和膽道梗阻都會(hui) 造成慢性肝損傷(shang) ，使肝髒發生病理性的纖維化，進而誘發肝纖維化的發生，最終導致肝硬化和肝功能衰竭。在肝纖維化進程中，活化的肝星狀細胞在肝髒中沉積是肝纖維化發生的中心環節。

前列腺素是由花生四烯酸經過環氧合酶和前列腺素合成酶的連續反應而得到的具有生物活性的脂類，其中前列腺素E2在免疫調節過程中發揮著雙重作用，這種雙重作用的產(chan) 生或許與(yu) 前列腺素E2的不同受體(ti) 有關(guan) ，但在肝纖維化過程中，前列腺素E2對於(yu) NK細胞的調節作用並不明確。 

鑒於(yu) 此，天津醫科大學基礎醫學院申毓軍(jun) 教授課題組最近報道了前列腺素E2受體(ti) EP3介導NK（natural killer）細胞粘附與(yu) 殺傷(shang) 肝星狀細胞，從(cong) 而緩解肝纖維化的作用及機製，相關(guan) 研究成果於(yu) 2022年5月2日在線發表在J Exp Med， 題目為(wei) EP3 enhances adhesion and cytotoxicity of NK cells toward hepatic stellate cells in a murine liver fibrosis model。

圖1. 該研究發表於(yu) 國際期刊J Exp Med

該課題組分別使用CCL4腹腔注射和膽管結紮兩(liang) 種不同的手段對小鼠進行肝纖維化造模，發現肝纖維化小鼠的EP3受體(ti) 的表達下調，並且在NK細胞中敲降或敲除EP3受體(ti) 可抑製NK細胞對於(yu) 肝星狀細胞的粘附和殺傷(shang) 作用，加重肝纖維化。

圖2. 使用CCL4造成小鼠肝纖維化模型，同時設置Oil對照組。在敲除EP3後顯著加重了小鼠的肝纖維化。上：HE染色，下：天狼星紅染色

同時該團隊發現NK細胞特異性敲除EP3受體(ti) 後顯著降低了雙陽NK細胞的數量和比例，後續實驗發現正是雙陽NK細胞改善了肝纖維化進程。通過分析雙陽NK細胞的單細胞測序結果，發現敲除EP3受體(ti) 顯著降低了雙陽NK細胞中Itga4的表達，進而削弱了與(yu) 肝星狀細胞的粘附殺傷(shang) 過程，加重了肝纖維化進程。

圖3. 單細胞測序結果顯示，敲除EP3後降低了CD11b+CD27+雙陽NK細胞中粘附基因Itga4、Tln1、Dock2、Itgb1和Myh9的表達

另一方麵，通過SCENIC分析，發現轉錄因子Spic可能參與(yu) 了EP3對於(yu) Itga4的調節作用，同樣在NK92MI細胞中Spic也受到EP3的調控作用。

圖4. EP3激動劑Sulprostone刺激NK92MI細胞中轉錄因子Spic的入核，同時EP3抑製劑L-798,106抑製了Spic的入核

最終發現EP3受體(ti) 偶聯Gq蛋白後，激活PKC，磷酸化Spic，促進Spic入核，增強對Itga4的調控作用。該研究揭示了在肝纖維化進程中，PGE2通過EP3受體(ti) 調控NK細胞，促進與(yu) 肝星狀細胞的粘附殺傷(shang) 過程，表現出抗纖維化的作用，在NK細胞中激活EP3可能成為(wei) 新的治療肝纖維化的策略。

圖5. 文章通路圖